|
|
|
|
|
|
|
| 回前頁
|
|
|
阿斯匹靈(aspirin)等抗發炎止痛藥於1899年後在臨床上被廣為使用，用於治療發燒、疼痛、關節炎等。但直到1971年科學家才對這些消炎止痛藥的藥理作用機轉逐漸明瞭。此後學者們認為抑制環氧化COX-1的活性導致前列腺素(prostaglandin)與thromboxane減少是非類固醇抗發炎藥物(non-steroid
anti-inflammatory drugs; NSAIDs)包括阿斯匹靈所以能止痛、抗發炎、解熱、抗血小板凝集之原因，但也因此帶來消化道潰瘍之副作用。至於
paracetamol 也就是acetaminophen這類藥物主要作用於腦部，具有解熱與止痛之作用，一般認為它只有極弱抑制環氧化(COX-1與COX-2)之作用，所以不具備抗發炎之作用(anti-inflammatory
potency)，也無抗血小板凝集之功能，作用機轉與部位不同於一般NSAIDs。 1990年左右，環氧化COX-2被發現，當時新的理論是常態形(constitutive) COX-1在正常生理狀態下維持其功能，並合成生理需求下所需之前列腺素， COX-2則是在發炎組織才被誘發表達與產生活性，所生成之病理性前列腺素便引起疼痛與發燒。基於此一觀點COX-2選擇性抑制劑被研發成功，且近年來在臨床上廣為使用。但這幾年新的臨床研究發現COX-1與COX-2同時具有生理與病理之角色，如COX-2與腎臟維持體液之平衡有關，COX-2選擇性抑制劑可能影響到前列腺素PGI2之生成，因而增加血栓之機會，最新之臨床研究發現使用COX-2選擇性抑制劑(rofecoxib)會增加年長者急性心肌梗塞之發生。COX-2抑制劑確實可降低胃腸道黏膜之副作用(如消化性潰瘍)，但產生心臟與腎臟之副作用(圖1) 。 在此之前，另一種發炎、抗發炎作用COX-3的觀念已被提出，經過這幾年之研究，它被發現主要存在於腦部，且與疼痛與發燒有關。目前所知COX-1基因位於人類九號染色體，它產生四種略有不同之mRNA，一為COX-1，一為COX-3，另外兩者為部份短少之PCOX-1，即PCOX-1a 與PCOX-1b (圖2)。 研究顯示COX-3存在於人類大腦與心臟，在腦部約達到COX-1 mRNA總量之5%，與PCOX-1之表達相當。COX-3 mRNA保有COX-1 mRNA之基因序列，且前端加上intron-1及一段訊號胜，因此明顯改變了蛋白構造與環氧化的活性，使其只具有產生五分之一前列腺素PGE2的能力。傳統NSAIDs只需用抑制COX-1活性百分之五十之藥物濃度的五到十分之一的濃度即可抑制COX-3之活性。COX-3之發現使研究者的注意力又回到COX-1身上。目前針對COX-1所設計之抗體或in situ probe仍無法在實驗室中分辨COX-1與COX-3。去除(knock-out) COX-1基因之老鼠也會同時被除掉COX-3基因，這些問題將增加COX-3在研究方面的困難。 目前的瞭解是paracetamol進入中樞神經內抑制COX-3活性使PGE2無法生成，以達到解熱之療效。我們雖然可以把paracetamol稱為COX-3抑制劑，但paracetamol對COX-3之抑制不具專一性且強度不足，因此仍無法完整解釋有關paracetamol可以止痛但不影響COX-1與COX-2功能之疑問，研究所知COX-3受到抑制時，對胃黏膜不具傷害性。事實上傳統NSAIDs具有抑制COX-1功能者諸如ibuprofen，diclofenac及indomethacin等，皆是強而有力之COX-3抑制劑。另一有趣之發現是COX-2抑制劑不影響COX-3之功能，COX-2抑制劑之止痛效果也可能有些不如傳統之非選擇性COX-2抑制劑(即傳統NSAIDs)。未來對COX-3的進一步瞭解是否帶動新一類止痛藥的研發或增加我們對環氧化家族之瞭解是大家所期盼的。 （臨床醫學 2004; 54: 448-50） |
|
|
關鍵詞： |
||